В 1542 г. испанец Франсиско Хавьер (Франциск Ксаверий) (St. Francis Xavier, 1506-1552, канонизирован 1622) основал в Гоа Иезуитскую миссию, прибыв в Индию в качестве папского нунция. В общей сложности Хавьер прожил здесь не более 5 лет, а остальное время занимался миссионерской деятельностью на Цейлоне, Молуоккских островах, Японии, островном Китае. Деятельность святого Франциска и его помощников вполне укладывалась в русло принятого орденом курса на просветительство и христианизацию населения заморских колоний. С прибытием иезуитов обращение в христианство стало приобретать массовый характер. Тем не менее, оно оставалось в большинстве своем принудительным и часто вызывало противодействие язычников. Миссионерам, как правило, придавались в помощь солдаты, применявшие в случае сопротивления силу.

В 40-е годы XVI в. на контролируемой португальцами территории началось активное строительство церквей, семинарий и монастырей. Считается, что в период колонизации завоеватели разрушили в Гоа практически все (а их было более 500) индуистские святилища. Часто новые католические храмы возводились на месте капищ, а земли, принадлежавшие им, передавались новым собственникам - христианским общинам и монастырям.

Ксаверия крайне разочаровали далеко не богобоязненная жизнь и образ действий земляков с Пиренейского полуострова, препятствовавших его усилиям по христианизации местных жителей. Португальских купцов в первую очередь интересовала торговля, а не то, у кого они получали товар. Они старались не увязывать торговые переговоры с вопросами веры. Миссионеры же стремились спасти души всех без исключения, но опирались при этом на военную силу и власть колониальной администрации. Все это стало поводом для настоятельных просьб святого о введении инквизиции в Гоа. Как известно, 21 июля 1542 г. Папа Павел III официально утвердил этот институт и распространил его юрисдикцию на весь христианский мир. В 1552 г. Хавьер умер, так и не добравшись до континентального Китая, куда стремился попасть в последние годы жизни. Трибунал инквизиторов прибыл в Гоа только в 1560 г.

В 1558 г. успех миссионерской деятельности в Индии позволил повысить церковно-иерархический статус Гоа до архиепископства. К тому времени в колонии было около 80 храмов, христианский колледж и типография. Иезуиты привезли в Индию первый печатный пресс и начали выпускать литературу на местных языках. В 1556 г. для публикации религиозных трактатов они организовали первое в Азии периодическое издание.

В 1559 г. но настоянию миссионеров было принято решение передавать сирот из индуистских семей в португальской части Гоа в колледж Св. Павла (College of Sao Paolo) для крещения и последующего воспитания и обучения в христианском духе.

В 1560 г. на завоеванных землях ввели цензуру. Тогда же любые иные верования, кроме католицизма, были поставлены вне закона. Даже Сирийская несторианская община, существовавшая в Индии еще до прибытия Васко да Гамы, попала в разряд еретических течений. Гонениям подвергались прежде всего индусы и мусульмане. За годы действия инквизиция рассмотрела здесь более 16 тыс. дел.

В 1570 г. султан Биджапура Али Адиль Шах (Ali Adil Shah I, правил 1558-1580) с союзниками попытался «сбросить португальцев в море». В течение 10 месяцев он держал в осаде факторию, но в конце концов отступил. Десятитысячная армия султана, поддерживаемая 2 тысячами слонов, не смогла уничтожить португальский отряд в 700 человек под руководством вице-короля Луиша де Атейде (Luis de Ateide). В конце XVI в. Биджапур смирился с потерей Гоа и установил с португальцами мирные отношения.

В 1576 г. вице-король издал эдикт, которым предписывалось разрушение всех индуистских святилищ на землях колонии и изгнание с них служителей иных культов и «святых людей», а также вводился запрет на совершение языческих обрядов. Согласно указанию правителя жители, которые не придерживались христианского вероисповедания, не могли посещать индуистские святилища на сопредельных территориях и в специально оговоренных случаях обязывались присутствовать на проповедях в католических церквях. Хотя в эдикте подчеркивалось; что только убеждение должно способствовать принятию местными жителями христианства, фактически им создавались условия, которые ограничивали право выбора. Те же, кто переходил в новую веру, получали различные привилегии, включая возможность поступления на государственную службу.

Индийцы, не принявшие "истинную" веру, предпочитали покидать Гоа. В результате в Карваре и Мангалоре в Карнатаке возникли большие колонии бывших гоанцев. Находились и те, кто был готов с оружием отстаивать право на свободу вероисповедания. Первое вооруженное восстание против насильственной христианизации и португальцев произошло 25 июля 1583 г. в Канколиме (Cuncolim, совр. талук Сальсетте). Жители поселения зверски расправились с пятью иезуитами (позже названными «Канколимскими мучениками»), которые собирались установить крест, а затем построить церковь. По дороге на Небеса вместе со священниками отправились сопровождавшие их 14 гоанцев-христиан и один португалец. В ответ власти пригласили в форт Ассолна (Assolna) для мирных переговоров 16 глав местных общин. Как только они прибыли в крепость, их попытались убить. Некоторым «гостям» все же удалось спастись, спрыгнув со стены форта в море. Воспользовавшись тем, что общины Канколима лишились предводителей, португальцы принялись за конфискацию земель у тех, кто отказывался от крещения. Чтобы избежать осквернения своих идолов, жители поселения спрятали в лесу Фаторпа (Fatorpa) статую Шантадурги, которой поклонялись. Сейчас на том месте, где находилось ее святилище, стоит католическая часовня.